司美替尼(Selumetinib)的详细说明书:适应症,推荐剂量,副作用和注意事项

司美替尼(Selumetinib)是一种抗肿瘤药物，属于丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的抑制剂。

司美替尼(Selumetinib)的用法用量

用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤病(NF1)且有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者（被FDA指定为孤儿药）。

司美替尼(Selumetinib)的用药指南

1、给药前筛查

（1）、用药前通过超声心动图评估射血分数。

（2）、用药前进行全面的眼科检查。

（3）、用药前获取血清肌酸激酶(CK)浓度。

（4）、确认有生育潜力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

（1）、治疗第一年每3个月通过超声心动图评估射血分数，之后每6个月评估一次，并根据临床需要进行评估。

（2）、在治疗期间定期进行全面的眼科检查。

（3）、监测严重的皮肤皮疹。

（4）、在治疗期间定期获取血清CK浓度，并根据临床需要进行。

（5）、对于接受维生素K拮抗剂或抗血小板药物的患者，更频繁地监测INR或凝血酶原时间，并根据临床需要调整维生素K拮抗剂或抗血小板药物的剂量。

3、其他注意事项

司美替尼(Selumetinib)10mg和25mg胶囊分别含有32mg和36mg维生素E作为辅料。由于维生素E可抑制血小板聚集并拮抗维生素K依赖性凝血因子，因此不推荐在司美替尼治疗期间补充维生素E，如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）超过每日维生素E的推荐或安全限量。

4、给药方法

空腹，每日两次（大约间隔12小时）。用整杯水整粒吞服胶囊；请勿咀嚼、溶解或打开胶囊。

5、漏服处理

如果漏服时间≤6小时，患者或护理人员应尽快补服漏服的剂量。如果漏服时间>6小时，则跳过该次剂量，在下次常规给药时间服用下一剂。

6、呕吐处理

如果给药后发生呕吐，请勿补充剂量；按原定时间服用下一次剂量。

司美替尼(Selumetinib)推荐剂量

≥2岁的患者，根据体表面积计算用药：每次25mg/m²，每日两次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

基于体表面积(BSA)的推荐剂量计算：

BSA<0.55m²：剂量尚未确定。

BSA0.55–0.69m²：早晨20mg，晚上10mg。

BSA0.70–0.89m²：20mg，每日两次。

BSA0.90–1.09m²：25mg，每日两次。

BSA1.10–1.29m²：30mg，每日两次。

BSA1.30–1.49m²：35mg，每日两次。

BSA1.50–1.69m²：40mg，每日两次。

BSA1.70–1.89m²：45mg，每日两次。

BSA≥1.90m²：50mg，每日两次。

司美替尼(Selumetinib)毒性剂量调整

如果在司美替尼治疗期间发生不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。

如果需要减少剂量，则根据BSA减少司美替尼剂量：

BSA0.55–0.69m²：首次减量至10mg每日两次；第二次减量至10mg每日一次。

BSA0.70–0.89m²：首次减量至早晨20mg和晚上10mg；第二次减量至10mg每日两次。

BSA0.90–1.09m²：首次减量至早晨25mg和晚上10mg；第二次减量至10mg每日两次。

BSA1.10–1.29m²：首次减量至早晨25mg和晚上20mg；第二次减量至早晨20mg和晚上10mg。

BSA1.30–1.49m²：首次减量至25mg每日两次；第二次减量至早晨25mg和晚上10mg。

BSA1.50–1.69m²：首次减量至30mg每日两次；第二次减量至早晨25mg和晚上20mg。

BSA1.70–1.89m²：首次减量至早晨35mg和晚上30mg；第二次减量至早晨25mg和晚上20mg。

BSA≥1.90m²：首次减量至35mg每日两次；第二次减量至25mg每日两次。

如果超过两次剂量减少仍无法耐受，则永久停用司美替尼。

司美替尼(Selumetinib)不良反应剂量调整

1、心肌病

无症状性LVEF较基线下降≥10%且低于正常值下限(LLN)：暂停治疗直至心肌病消退，然后以减量剂量恢复给药。

有症状性LVEF下降：永久停药。

3级或4级LVEF下降：永久停药。

2、眼部毒性

视网膜色素上皮脱离(RPED)：暂停治疗直至RPED消退，然后以减量剂量恢复给药。

视网膜静脉阻塞：永久停药。

3、胃肠道毒性

3级腹泻：暂停治疗直至腹泻改善至0或1级，然后以相同剂量恢复给药。如果3级腹泻在3天内未改善，则永久停药。

4级腹泻：永久停药。

3级或4级结肠炎：永久停药。

4、皮肤毒性

3级或4级：暂停治疗直至毒性改善，然后以减量剂量恢复给药。

5、肌肉骨骼效应

4级CK升高：暂停治疗直至CK升高改善至0或1级，然后以减量剂量恢复给药。如果4级CK升高在3周内未改善，则永久停药。

任何级别的CK升高伴肌痛：暂停治疗直至CK升高和肌痛改善至0或1级，然后以减量剂量恢复给药。如果CK升高和肌痛在3周内未改善，则永久停药。

横纹肌溶解：永久停药。

6、其他毒性

2级（不可耐受）：暂停治疗直至毒性改善至0或1级，然后以减量剂量恢复给药。

3级：暂停治疗直至毒性改善至0或1级，然后以减量剂量恢复给药。

4级：暂停治疗直至毒性改善至0或1级，然后以减量剂量恢复给药或考虑停止治疗。

司美替尼(Selumetinib)合并使用影响肝微粒体酶药物的剂量调整

避免司美替尼与CYP3A4的中效或强效抑制剂或氟康唑合并使用。

如果无法避免合并使用

1、将司美替尼剂量从25mg/m²每日两次减至20mg/m²每日两次。

2、对于目前正接受司美替尼20mg/m²每日两次的患者，将剂量减至15mg/m²每日两次。

基于BSA的具体减量剂量

1、当目标剂量为20mg/m²每日两次时：

BSA0.55–0.69m²：减至10mg每日两次。

BSA0.70–0.89m²：减至早晨20mg和晚上10mg。

BSA0.90–1.09m²：减至20mg每日两次。

BSA1.10–1.29m²：减至25mg每日两次。

BSA1.30–1.49m²：减至早晨30mg和晚上25mg。

BSA1.50–1.69m²：减至早晨35mg和晚上30mg。

BSA1.70–1.89m²：减至35mg每日两次。

BSA≥1.90m²：减至40mg每日两次。

2、当目标剂量为15mg/m²每日两次时：

BSA0.55–0.69m²：减至10mg每日一次。

BSA0.70–0.89m²：减至10mg每日两次。

BSA0.90–1.09m²：减至早晨20mg和晚上10mg。

BSA1.10–1.29m²：减至早晨25mg和晚上10mg。

BSA1.30–1.49m²：减至早晨25mg和晚上20mg。

BSA1.50–1.69m²：减至25mg每日两次。

BSA1.70–1.89m²：减至早晨30mg和晚上25mg。

BSA≥1.90m²：减至30mg每日两次。

如果停用CYP3A4中效或强效抑制剂或氟康唑，应在该抑制剂或氟康唑停用3个终末半衰期后，将司美替尼剂量恢复至使用该抑制剂或氟康唑之前的剂量。

司美替尼(Selumetinib)特殊人群用法用量

1、肝功能不全

重度肝功能不全（Child-PughC级）：尚未确定合适剂量。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：将司美替尼剂量减至20mg/m²每日两次。

具体剂量如下：

BSA0.55–0.69m²：10mg每日两次。

BSA0.70–0.89m²：早晨20mg和晚上10mg。

BSA0.90–1.09m²：20mg每日两次。

BSA1.10–1.29m²：25mg每日两次。

BSA1.30–1.49m²：早晨30mg和晚上25mg。

BSA1.50–1.69m²：早晨35mg和晚上30mg。

BSA1.70–1.89m²：35mg每日两次。

BSA≥1.90m²：40mg每日两次。

2、肾功能不全

肾功能不全患者或终末期肾病患者无需调整剂量。

3、老年患者

尚无针对老年患者的具体剂量建议。

禁忌症

无。

司美替尼(Selumetinib)注意事项

1、心脏效应

心肌病（定义为LVEF较基线下降≥10%）在儿科患者中有报告。在SPRINT研究中，所有LVEF下降的患者均通过常规超声心动图发现且无症状。71%接受司美替尼治疗的患者的LVEF下降得到缓解。

对于有LVEF受损史或基线射血分数低于机构正常值下限(LLN)的患者，司美替尼的安全性尚未确立。

开始治疗前、治疗第一年每3个月、之后每6个月以及根据临床需要，使用超声心动图评估LVEF。如果发生左心室功能障碍，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

对于因LVEF下降而中断司美替尼治疗的患者，每3-6周进行一次超声心动图或心脏MRI检查。当LVEF下降恢复至机构正常值下限(LLN)或以上时，每2-3个月或根据心脏病专家的建议进行一次超声心动图或心脏MRI检查。

2、眼部效应

报告了不良眼部效应（如视力模糊、畏光、白内障、眼压升高）。在SPRINT研究中，11名患者的眼部不良反应中有82%得到缓解。

在接受司美替尼单药或与其他抗癌药物联合治疗的患有各种肿瘤类型的成人中也报告了严重的眼部毒性（即视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离[RPED]）。RPED已导致儿科患者永久停用司美替尼。

开始司美替尼治疗前、治疗期间定期以及根据临床需要（即出现新的或恶化的视觉障碍时）进行全面的眼科检查。如果发生视网膜静脉阻塞，永久停用司美替尼。如果发生RPED，暂时中断治疗并每3周进行一次光学相干断层扫描，直至RPED消退；然后可以减量恢复司美替尼给药。如果治疗期间发生其他眼部毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

3、胃肠道效应

有腹泻风险。首次发生腹泻的中位时间为17天，腹泻的中位持续时间为2天。在接受司美替尼单药或与其他抗癌药物联合治疗的患有各种肿瘤类型的成人中报告了严重的胃肠道毒性，包括胃肠道穿孔、结肠炎、肠梗阻和肠梗阻。在接受司美替尼单药治疗的患有各种肿瘤类型的儿科患者中也报告了结肠炎。

在首次出现不成形稀便后，立即增加液体摄入并开始使用止泻药（如洛哌丁胺）。如果腹泻复发或持续，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

4、皮肤效应

报告了皮肤效应（如皮疹、痤疮样皮炎、斑丘疹、湿疹）。在SPRINT研究中，皮疹导致11%的患者中断给药，4%的患者减少剂量。对于痤疮样皮疹，早期使用外用克林霉素或皮质类固醇以及口服四环素类药物。在接受司美替尼单药或与其他抗癌药物联合治疗的患有各种肿瘤类型的成人中也报告了其他皮肤效应，包括严重的手足皮肤红斑综合征（手足综合征）。

监测严重的皮肤皮疹。如果治疗期间发生其他皮肤效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

5、肌肉骨骼效应

报告了血清肌酸激酶(CK)浓度升高、肌痛和横纹肌溶解。7%的患者因血清CK浓度升高而减少剂量。在接受司美替尼单药治疗的成人中报告了横纹肌溶解。

在基线时、司美替尼治疗期间定期以及根据临床需要评估血清CK浓度。如果CK浓度升高，评估患者是否存在横纹肌溶解或其他病因。如果治疗期间发生其他肌肉骨骼效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

6、维生素E摄入与出血风险

司美替尼硫酸盐胶囊含有维生素E（10mg和25mg司美替尼硫酸盐胶囊分别含有32mg和36mg作为辅料的D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯[TPGS]）。维生素E可抑制血小板聚集并拮抗维生素K依赖性凝血因子；因此，如果每日维生素E摄入量超过每日推荐或安全限量，出血风险可能增加。

如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）超过每日维生素E的推荐或安全限量，则不推荐在司美替尼治疗期间补充维生素E。

合并使用华法林或抗血小板拮抗剂的患者出血风险增加；对此类患者监测出血情况并更频繁地评估国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间。根据情况适当调整华法林或抗血小板药物的剂量。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于动物研究结果及其作用机制，可能对胎儿造成伤害。

在开始司美替尼治疗前，确认有生育潜力女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性以及有生育潜力女性伴侣的男性在司美替尼治疗期间及末次给药后1周内采取有效的避孕措施。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。

司美替尼(Selumetinib)特殊人群注意事项

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

司美替尼及其活性代谢物在大鼠乳汁中分布；尚不清楚司美替尼或其活性代谢物是否会分布到人乳中。建议女性在治疗期间及末次给药后1周内不要哺乳。该药物对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响未知。

3、有生育潜力的女性和男性

在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性以及有生育潜力女性伴侣的男性在司美替尼治疗期间及末次给药后1周内采取有效的避孕措施。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

4、儿科使用

在≥2岁患有1型神经纤维瘤病(NF1)且有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者中确立了安全性和有效性。

在<2岁的儿科患者中尚未确立安全性和有效性。

动物研究中报告了生长板发育不良。鉴于该药拟用于儿科NF-1丛状神经纤维瘤患者的长期治疗，应长期监测生长发育。

5、老年使用

临床研究未纳入≥65岁的患者。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全(Child-PughA级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

中度肝功能不全(Child-PughB级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。将司美替尼剂量减至20mg/m²每日两次。

重度肝功能不全(Child-PughC级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。尚未确立重度肝功能不全(Child-PughC级)患者的合适剂量。

7、肾功能不全

与肾功能正常(Clcr≥90mL/分钟)的个体相比，终末期肾病(Clcr<15mL/分钟)需要透析患者的系统暴露不受影响。肾功能不全患者或终末期肾病患者无需调整剂量。

司美替尼(Selumetinib)常见不良反应

在SPRINTII期研究第1层中的儿科患者中报告发生率≥40%的不良反应：呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、痤疮样皮疹、口腔炎、头痛、甲沟炎、瘙痒。

司美替尼(Selumetinib)药物相互作用

司美替尼主要由细胞色素P450(CYP)3A4代谢，较少部分由CYP2C19、1A2、2C9、2E1和3A5等同工酶代谢。司美替尼还通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。司美替尼代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

体外研究表明，司美替尼不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4或2E1等同工酶。不诱导CYP3A4、1A2或2B6等同工酶。

不抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K转运体。是BCRP和P-gp转运体的底物。

影响肝微粒体酶的药物

1、CYP3A4中效或强效抑制剂：合并使用可能导致司美替尼系统暴露量(AUC)增加，增加司美替尼不良反应风险。避免合并使用。如果无法避免合并使用，将司美替尼剂量从25mg/m²每日两次减至20mg/m²每日两次；对于目前正接受司美替尼20mg/m²每日两次的患者，将剂量减至15mg/m²每日两次。具体减量剂量见上文“合并使用影响肝微粒体酶药物的剂量调整”部分。如果停用CYP3A4中效或强效抑制剂或氟康唑，应在该抑制剂或氟康唑停用3个终末半衰期后，将司美替尼剂量恢复至使用该抑制剂或氟康唑之前的剂量。

2、CYP3A4中效或强效诱导剂：可能导致司美替尼系统暴露量(AUC)降低，降低司美替尼疗效。避免合并使用。

司美替尼(Selumetinib)具体药物相互作用

1、抗真菌药，唑类(如氟康唑、伊曲康唑)：

氟康唑：增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加53%和26%）。

伊曲康唑：增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加49%和19%）。

处理：如果无法避免合并使用，减少司美替尼剂量（见上文）。停用抑制剂后恢复原剂量。

2、抗血小板药物：增加出血风险。监测出血，更频繁评估INR或凝血酶原时间。根据情况适当调整抗血小板药物剂量。

3、依非韦伦(Efavirenz)：预计降低司美替尼AUC和峰浓度（分别降低38%和22%）。避免合并使用。

4、红霉素(Erythromycin)：预计增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加41%和23%）。处理：如果无法避免合并使用，减少司美替尼剂量（见上文）。停用抑制剂后恢复原剂量。

5、利福平(Rifampin)：降低司美替尼AUC和峰浓度（分别降低51%和26%）。避免合并使用。

6、维生素E(VitaminE)：如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）超过每日推荐或安全限量，则增加出血风险。处理：如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）将超过每日维生素E的推荐或安全限量，则在司美替尼治疗期间不要补充维生素E。

7、华法林(Warfarin)：增加出血风险。监测出血，更频繁评估INR或凝血酶原时间。根据情况适当调整华法林剂量。

司美替尼(Selumetinib)药代动力学

1、吸收

成人平均绝对生物利用度：62%。

儿科患者稳态时达峰浓度中位时间：1-1.5小时。

食物影响：包含NF1伴无法手术丛状神经纤维瘤的儿童和青少年患者、癌症成人患者和健康成人的群体药代动力学分析表明，低脂或高脂餐对司美替尼暴露量无临床相关影响。

2、分布

尚不清楚司美替尼是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：约98.4%（96%与白蛋白结合，<35%与α-1酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要由CYP3A4代谢，较少部分由CYP2C19、1A2、2C9、2E1和3A5等同工酶代谢。通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

消除途径：尿液33%（<1%为原形药物）；粪便59%（19%为原形药物）。

半衰期：儿科患者平均消除半衰期约为6.2小时。

4、特殊人群药代动力学

轻度肝功能不全(Child-PughA级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

中度肝功能不全(Child-PughB级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。

重度肝功能不全(Child-PughC级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。

与肾功能正常(Clcr≥90mL/分钟)的个体相比，终末期肾病(Clcr<15mL/分钟)需要透析患者的系统暴露不受影响。

种族（白人、亚洲人、黑人）对司美替尼或N-去甲基司美替尼的药代动力学无临床显著影响。

司美替尼(Selumetinib)的存储

口服胶囊：储存于20–25°C（允许在15–30ºC之间偏移）。放在原装瓶中，保持瓶子紧闭并防潮。

司美替尼(Selumetinib)作用机制

丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的抑制剂。

在模拟人NF1基因型和表型的NF1相关神经纤维瘤基因工程小鼠模型中，口服司美替尼抑制ERK磷酸化，减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。