司美替尼(Selumetinib)

司美替尼(Selumetinib)的用法用量是多少？司美替尼的用法用量与体表面积有关，通常情况下，每平方米体表面积每次口服25毫克，一天两次。

司美替尼(Selumetinib)适应症

2岁及以上儿童患者的症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）。

司美替尼(Selumetinib)推荐剂量

每次25mg/m²（每平方米体表面积25毫克），每日两次（约每12小时一次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

基于体表面积（BSA）的具体剂量：

BSA<0.55m²：无推荐剂量。

BSA0.55–0.69m²：早晨20mg，晚间10mg。

BSA0.7–0.89m²：20mg，每日两次。

BSA0.9–1.09m²：25mg，每日两次。

BSA1.1–1.29m²：30mg，每日两次。

BSA1.3–1.49m²：35mg，每日两次。

BSA1.5–1.69m²：40mg，每日两次。

BSA1.7–1.89m²：45mg，每日两次。

BSA≥1.9m²：50mg，每日两次。

重要说明：无法吞咽的患者禁用。

司美替尼(Selumetinib)用药注意事项

1、用药时间

空腹服用（用药前2小时和用药后1小时内请勿进食）；整粒吞服胶囊，不可咀嚼、溶解或打开。

2、漏服处理

距下次服药大于6小时，可补服；距下次服药不到6小时，应跳过漏服剂量，无需补服。

3、服药后呕吐

无需补服，按计划服下次剂量。

司美替尼(Selumetinib)不良反应剂量调整

总则：若两次减量后仍无法耐受，永久停药。

基于BSA的减量方案

BSA0.55–0.69m²：首次减量至10mg每日两次；二次减量至10mg每日一次。

BSA0.7–0.89m²：首次减量至早晨20mg+晚间10mg；二次减量至10mg每日两次。

BSA0.9–1.09m²：首次减量至早晨25mg+晚间10mg；二次减量至10mg每日两次。

BSA1.1–1.29m²：首次减量至早晨25mg+晚间20mg；二次减量至早晨20mg+晚间10mg。

BSA1.3–1.49m²：首次减量至25mg每日两次；二次减量至早晨25mg+晚间10mg。

BSA1.5–1.69m²：首次减量至30mg每日两次；二次减量至早晨25mg+晚间20mg。

BSA1.7–1.89m²：首次减量至早晨35mg+晚间30mg；二次减量至早晨25mg+晚间20mg。

BSA≥1.9m²：首次减量至35mg每日两次；二次减量至25mg每日两次。

司美替尼(Selumetinib)肝功能障碍剂量调整

轻度（Child-PughA级）：无需调整。

中度（Child-PughB级）：起始剂量降至20mg/m²，每日两次。具体剂量如下：

BSA0.55–0.69m²：10mg，每日两次。

BSA0.7–0.89m²：早晨20mg，晚间10mg。

BSA0.9–1.09m²：20mg，每日两次。

BSA1.1–1.29m²：25mg，每日两次。

BSA1.3–1.49m²：早晨30mg，晚间25mg。

BSA1.5–1.69m²：早晨35mg，晚间30mg。

BSA1.7–1.89m²：35mg，每日两次。

BSA≥1.9m²：40mg，每日两次。

重度（Child-PughC级）：剂量未知或不明确。

司美替尼(Selumetinib)特定不良反应处理

1、心肌病

无症状性左心室射血分数（LVEF）下降≥10%且低于正常值：暂停给药直至恢复，恢复后减量续用。

有症状LVEF下降或3/4级LVEF下降：永久停药。

2、眼部毒性

视网膜色素上皮脱离（RPED）：暂停至恢复，减量续用。

视网膜静脉阻塞（RVO）：永久停药。

3、胃肠道毒性

3级腹泻：暂停至改善至0/1级后原剂量续用；3日内未改善则永久停药。

4级腹泻或3/4级结肠炎：永久停药。

4、皮肤毒性

3/4级皮疹：暂停至改善，减量续用。

5、肌酸激酶（CPK）升高

4级CPK升高：暂停至改善至0/1级后减量续用；3周未改善则永久停药。

CPK升高伴肌痛：暂停至改善至0/1级后减量续用；3周未改善则永久停药。

横纹肌溶解：永久停药。

6、其他不良反应：

不可耐受的2级或3级：暂停至改善至0/1级，减量续用。

4级：暂停至改善至0/1级后减量续用，考虑永久停药。

司美替尼(Selumetinib)药物相互作用剂量调整

与强/中效CYP3A4抑制剂或氟康唑联用

原则：尽可能避免联用；若必须使用，需减量给药。停用抑制剂3个半衰期后恢复原剂量。

减量方案

原剂量25mg/m²：降至20mg/m²（剂量同"中度肝损"方案）。

原剂量20mg/m²：降至15mg/m²，具体如下：

BSA0.55–0.69m²：10mg每日一次

BSA0.7–0.89m²：10mg每日两次

BSA0.9–1.09m²：早晨20mg+晚间10mg

BSA1.1–1.29m²：早晨25mg+晚间10mg

BSA1.3–1.49m²：早晨25mg+晚间20mg

BSA1.5–1.69m²：25mg每日两次

BSA1.7–1.89m²：早晨30mg+晚间25mg

BSA≥1.9m²：30mg每日两次

司美替尼(Selumetinib)关键注意事项

禁忌症：无明确禁忌。

年龄限制：2岁以下儿童安全性及有效性未确立。

司美替尼(Selumetinib)贮藏

原瓶保存（含干燥剂），避潮湿，15–30°C环境贮存。

司美替尼(Selumetinib)监测

心脏：治疗首年每3个月监测LVEF，之后每6个月一次。

皮肤：严重皮疹监测。

胃肠道：腹泻症状监测。

肌肉：定期检测CPK，关注肌痛/肌无力。

眼科：定期检查视力变化。

药物相互作用：定期核查合并用药。

温馨提示

1、空腹服药。

2、治疗期间及停药1周内需有效避孕。

3、及时报告以下症状：心力衰竭征象、腹泻、视力变化、皮肤异常、肌肉疼痛/无力。

4、避免补充维生素E。

司美替尼(Selumetinib)的副作用严重程度不一，一旦遇到问题，请及时咨询医生。

司美替尼(Selumetinib)的严重副作用

司美替尼(Selumetinib)用药期间，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

1、十分常见的副作用(≥10%)：皮肤起疱、结痂、刺激、瘙痒或发红；血尿；皮肤干裂、脱屑；腹泻；心跳过快；皮肤瘙痒、疼痛、发红、肿胀、触痛、发热；指甲松动；肌肉或骨骼疼痛；流鼻血；指甲周围发红或疼痛；肿胀（水肿）

2、不太常见的副作用(<10%)：视力模糊；视力改变；呼吸困难；头晕；头痛；紧张；视物过亮（畏光）；耳内搏动感；体重快速增加；看到闪光或火花；看到眼前有漂浮物，或视野部分被帘幕遮挡；心跳过慢或过快；胸部紧迫感

司美替尼(Selumetinib)症状较轻的副作用

司美替尼的部分副作用症状较轻，可能随着身体适应药物而逐渐消失。如果司美替尼的以下副作用，严重影响日常生活，请及时咨询医生：

十分常见的副作用(≥10%)：便秘；发热；脱发、头发变稀疏；食欲不振；恶心；腹痛；口腔肿胀或炎症（口腔炎）；异常疲倦或虚弱；呕吐。

医疗人员的司美替尼(Selumetinib)副作用管理

1、总体不良事件

发生率≥40%的最常见不良反应：呕吐、皮疹（所有类型）、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲乏、肌肉骨骼疼痛、发热、痤疮样皮疹、口腔炎、头痛、甲沟炎和瘙痒。

2、心血管系统

十分常见（≥10%）的不良事件：射血分数降低（高达23%）、窦性心动过速（20%）、血压升高和高血压（<20%）。

3、皮肤及皮下组织

十分常见（≥10%）的不良事件：各种类型的皮疹（高达91%）、皮肤干燥（60%）、痤疮样皮疹（50%）、甲沟炎（包括指甲感染）（48%）、瘙痒（46%）、皮炎（36%）、毛发改变（32%）、皮肤感染（20%）。

其他研究中报告的事件：掌跖红肿疼痛综合征。

最常见的皮疹：痤疮样皮炎（54%）、斑丘疹（39%）和湿疹（28%）。

皮疹类型涵盖痤疮样皮炎、斑丘疹、红斑、脓疱疹、皮疹、荨麻疹、剥脱性皮疹、瘙痒性皮疹、红斑性皮疹等。痤疮样皮疹指痤疮样皮炎。皮炎包括特应性皮炎、尿布皮炎、湿疹、脂溢性皮炎和皮肤刺激。毛发改变包括脱发和毛发颜色改变。皮肤感染包括脓肿、蜂窝织炎、脓疱疮和葡萄球菌性皮肤感染。

4、胃肠道

十分常见（≥10%）的不良事件：呕吐（82%）、腹痛（76%）、腹泻（高达77%）、恶心（高达73%）、口腔炎（包括口腔溃疡）（50%）、便秘（34%）、脂肪酶升高（32%）、口干（<20%）、淀粉酶升高（18%）。

其他研究中报告的事件：穿孔、结肠炎、肠梗阻、肠梗阻。

5、血液及淋巴系统

十分常见（≥10%）的不良事件：白蛋白降低（51%）、血红蛋白降低（41%）、中性粒细胞减少（33%）、淋巴细胞减少（20%）。

6、肝胆系统

十分常见（≥10%）的不良事件：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（41%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（35%）。

7、代谢及营养

十分常见（≥10%）的不良事件：血钾升高（27%）、食欲下降（22%）、体重增加（<20%）、血钾降低（18%）、碱性磷酸酶升高（18%）、血钠升高（18%）、血钠降低（16%）。

8、肌肉骨骼及结缔组织

十分常见（≥10%）的不良事件：肌酸磷酸激酶（CPK）升高（高达79%）、肌肉骨骼疼痛（包括四肢、背部、颈部疼痛）（58%）。

其他研究中报告的事件：横纹肌溶解。

9、神经系统：

十分常见（≥10%）的不良事件：头痛（48%）。

10、眼部

十分常见（≥10%）的不良事件：视力障碍（包括视力模糊、畏光、白内障、眼压升高）（<20%）。

其他研究中报告的不常见事件（0.1%至1%）：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、中心性浆液性视网膜病变（CSR）。

11、全身性反应及给药部位反应

十分常见（≥10%）的不良事件：疲乏和不适/乏力（56%）、发热（56%）、全身性和局部性水肿（包括外周水肿）（20%）、面部和眶周水肿（<20%）。

12、呼吸系统、胸及纵隔

十分常见（≥10%）的不良事件：鼻出血（28%）、呼吸困难（包括劳累性和静息时）（<20%）。

13、肾脏及泌尿系统

十分常见（≥10%）的不良事件：血尿（22%）、蛋白尿（22%）、急性肾损伤（<20%）。

在SPRINT II期研究第1层中的儿科患者中报告发生率≥40%的不良反应：呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、痤疮样皮疹、口腔炎、头痛、甲沟炎、瘙痒。

司美替尼(Selumetinib)药物相互作用

司美替尼主要由细胞色素P450(CYP)3A4代谢，较少部分由CYP2C19、1A2、2C9、2E1和3A5等同工酶代谢。司美替尼还通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。司美替尼代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

体外研究表明，司美替尼不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4或2E1等同工酶。不诱导CYP3A4、1A2或2B6等同工酶。

不抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、P-糖蛋白(P-gp)、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K转运体。是BCRP和P-gp转运体的底物。

影响肝微粒体酶的药物

1、CYP3A4中效或强效抑制剂：合并使用可能导致司美替尼系统暴露量(AUC)增加，增加司美替尼不良反应风险。避免合并使用。如果无法避免合并使用，将司美替尼剂量从25mg/m²每日两次减至20mg/m²每日两次；对于目前正接受司美替尼20mg/m²每日两次的患者，将剂量减至15mg/m²每日两次。具体减量剂量见上文“合并使用影响肝微粒体酶药物的剂量调整”部分。如果停用CYP3A4中效或强效抑制剂或氟康唑，应在该抑制剂或氟康唑停用3个终末半衰期后，将司美替尼剂量恢复至使用该抑制剂或氟康唑之前的剂量。

2、CYP3A4中效或强效诱导剂：可能导致司美替尼系统暴露量(AUC)降低，降低司美替尼疗效。避免合并使用。

司美替尼(Selumetinib)具体药物相互作用

1、抗真菌药，唑类(如氟康唑、伊曲康唑)：

氟康唑：增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加53%和26%）。

伊曲康唑：增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加49%和19%）。

处理：如果无法避免合并使用，减少司美替尼剂量（见上文）。停用抑制剂后恢复原剂量。

2、抗血小板药物：增加出血风险。监测出血，更频繁评估INR或凝血酶原时间。根据情况适当调整抗血小板药物剂量。

3、依非韦伦(Efavirenz)：预计降低司美替尼AUC和峰浓度（分别降低38%和22%）。避免合并使用。

4、红霉素(Erythromycin)：预计增加司美替尼AUC和峰浓度（分别增加41%和23%）。处理：如果无法避免合并使用，减少司美替尼剂量（见上文）。停用抑制剂后恢复原剂量。

5、利福平(Rifampin)：降低司美替尼AUC和峰浓度（分别降低51%和26%）。避免合并使用。

6、维生素E(VitaminE)：如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）超过每日推荐或安全限量，则增加出血风险。处理：如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）将超过每日维生素E的推荐或安全限量，则在司美替尼治疗期间不要补充维生素E。

7、华法林(Warfarin)：增加出血风险。监测出血，更频繁评估INR或凝血酶原时间。根据情况适当调整华法林剂量。

司美替尼(Selumetinib)药代动力学

1、吸收

成人平均绝对生物利用度：62%。

儿科患者稳态时达峰浓度中位时间：1-1.5小时。

食物影响：包含NF1伴无法手术丛状神经纤维瘤的儿童和青少年患者、癌症成人患者和健康成人的群体药代动力学分析表明，低脂或高脂餐对司美替尼暴露量无临床相关影响。

2、分布

尚不清楚司美替尼是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：约98.4%（96%与白蛋白结合，<35%与α-1酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：主要由CYP3A4代谢，较少部分由CYP2C19、1A2、2C9、2E1和3A5等同工酶代谢。通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

消除途径：尿液33%（<1%为原形药物）；粪便59%（19%为原形药物）。

半衰期：儿科患者平均消除半衰期约为6.2小时。

4、特殊人群药代动力学

轻度肝功能不全(Child-PughA级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

中度肝功能不全(Child-PughB级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。

重度肝功能不全(Child-PughC级)：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。

与肾功能正常(Clcr≥90mL/分钟)的个体相比，终末期肾病(Clcr<15mL/分钟)需要透析患者的系统暴露不受影响。

种族（白人、亚洲人、黑人）对司美替尼或N-去甲基司美替尼的药代动力学无临床显著影响。

司美替尼(Selumetinib)的存储

口服胶囊：储存于20–25°C（允许在15–30ºC之间偏移）。放在原装瓶中，保持瓶子紧闭并防潮。

司美替尼(Selumetinib)作用机制

丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的抑制剂。

在模拟人NF1基因型和表型的NF1相关神经纤维瘤基因工程小鼠模型中，口服司美替尼抑制ERK磷酸化，减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。